Лекция.
Антибиотики.
Уважаемы студенты! Вам предстоит познакомиться с материалами лекции, посвященной антибактериальным лекарственным средствам. Внимательно прочитайте предложенный материал и составьте конспект лекции в ваших тетрадях. Приведите свои примеры антибиотиков по каждому пункту классификации. Рассмотрите рецепты, предложенные в учебнике на данную тему. Выпишите рецепты:
10 мл 0,25% раствора левомицетина. Глазные капли.
6 флаконов бициллина-3 по 600000 ЕД. Внутримышечно 1 раз в 7 дней, растворив в 3 мл воды для инъекций.
20 грамм 10% линимента синтомицина. Наносить на пораженные участки кожи.
Антибиотики – низкомолекулярные продукты метаболизма микроорганизмов, подавляющие в малых концентрациях рост других микроорганизмов. С момента их открытия Флемингом антибиотики как разновидность фармакопрепаратов наиболее часто используются для терапии инфекционных заболеваний, как человека, так и животных. Однако необоснованное использование привело к тому, что с одной стороны антибиотики спасли и улучшили больше жизней, чем любой другой класс медикаментов, с другой – применение антибиотиков привело к массовому вмешательству в генетику бактерий. Результатом подобного вмешательства стало распространение генов, устойчивых к антибиотикам, во всех популяциях бактерий в мире.
АНТИБИОТИКИ (греческий anti- против +bios жизнь) - вещества микробного, животного или растительного происхождения, избирательно подавляющие жизнеспособность микроорганизмов.
Классификация антибиотиков
Существуют три основных принципа, на основе которых можно классифицировать антибиотики: 1) по спектру действия, то есть по характеру биологического, объекта, в отношении которого данный антибиотик активен; 2) по химической структуре антибиотика; 3) по молекулярному механизму действия антибиотика на клетку.
По химической структуре выделяют следующие основные группы антибиотиков: b-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбопенемы, монолактамы); макролиды и группа линкомицина, стероиды, тетрациклины, хлорамфеникол (левомицетин) и его препараты, аминогликозиды, пептидные антибиотики (полимиксины, ванкомицин), полиены, прочие (антибиотики различного химического строения).
По спектру действия их подразделяют на:
1. Антибиотики узкого спектра:
а) действующие преимущественно на грамположительную флору: 1-я и 2-я генерация пенициллинов, 1-я генерация цефалоспоринов, макролиды и линкомицин, стероиды - фузидиевая кислота (фузидин натрий);
б) действующие преимущественно на грамотрицательную флору: полимиксины, 4-я генерация пенициллинов (уреидопенициллины).
2. Антибиотики широкого спектра: тетрациклины, аминогликозиды, группа левомицетина, 3-я генерация пенициллинов, 2-я и 3-я и 4-я генерации цефалоспоринов, грамицидин.
3. Противогрибковые антибиотики: полиены, гризеофульвин и др.
Эффективность лечения зависит от вида возбудителя, концентрации антибиотика в крови и тканях, соблюдения всех принципов химиотерапии.
Пенициллины
Биосинтетические пенициллины продуцируются плесневыми грибами Penicillium. По химической структуре они являются одноосновными кислотами, содержащими b-лактамное и тиазолидиновое кольца.
Биосинтетические пенициллины весьма активны и являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных пенициллиночувствительными микроорганизмами, но спектр их действия ограничен. К ним чувствительны грамположительные кокки, палочки дифтерии и сибирской язвы, возбудители некоторых анаэробных инфекций (газовая гангрена и столбняк), грамотрицательные кокки (гоно- и менингококки), спирохеты и актиномицеты. Они действуют как на внеклеточно, так и на внутриклеточно расположенные микроорганизмы.
Большинство биосинтетических пенициллинов разрушается в кислой среде желудка и вводится инъекционно: внутримышечно, внутривенно, внутриартериально и в полости. При тяжелых воспалительных процессах (остеомиелит, перитонит и т.д.) можно вводить бензилпенициллин через катетеризованный лимфатический сосуд, при менингите - в спинномозговой канал. Местно их применять не рекомендуется из-за высоких аллергизирующих свойств и возможности развития устойчивых форм микроорганизмов.
Натриевая и калиевая соль бензилпенициллина при внутримышечном введении быстро всасывается, создавая максимальную концентрацию в крови через 10-15 мин. В крови 40- 60% препарата связывается с альбуминами. Пенициллины хорошо проникают в ткани (кроме костной), но не проходят гематоэнцефалический барьер. Длительность действия 3-4 ч, в связи с чем их следует вводить 6-8 раз в сутки. На уровень препарата в крови влияет функциональное состояние печени, где они на 30-40% инактивируются, и почек, поскольку они в основном выводятся с мочой (и желчью).
Для лечения инфекций, требующих длительной антибиотикотерапии (ревматизм, сифилис и др.), используют плохо растворимую соль бензилпенициллина, медленно всасывающуюся с места введения и позволяющую поддерживать терапевтическую концентрацию в крови в течение нескольких дней - бензатин бензилпенициллин (бициллин).
Так, бициллин-1 вводится 1 раз в неделю, а бициллин-5 - 1 раз в месяц.
Феноксиметилпенициллин кислоустойчив. может применяться внутрь, сохраняет в крови терапевтическую концентрацию в течение 4-6 ч, на 80% связывается с белками плазмы крови, выводится с мочой и фекалиями.
Назначают пенициллины при заболеваниях, вызванных чувствительными к ним возбудителями: при гнойных инспекциях, пневмонии, ревматизме, менингите, гонорее, спирохетозах, актиномикозе, сибирской язве. дифтерии, газовой гангрене и т.д.
За последние годы получены 3 новых генерации полусинтетических пенициллинов на основе g-аминопенициллановой кислоты (структурное ядро природных пенициллинов), отличающиеся по спектру противомикробного действия, устойчивости к b-лактамазам и особенностям фармакокинетики.
Оксациллин, клоксациллин,диклоксациллин (2-я генерация), имеющие спектр действия, аналогичный бензилпенициллину, резистентны к пенициллиназе, и их применяют для воздействия на грамположительную флору, устойчивую к природным пенициллинам.
Ампициллин, амоксициллин и карбенициллин (3-я генерация) разрушаются пенициллиназой и неактивны в отношении пенициллинорезистентных форм микроорганизмов, но имеют более широкий спектр действия, чем природные пенициллины: к ним чувствительна не только грамположительная, но и грамотрицательная флора (энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, некоторые штаммы шигелл, сальмонелл, бактероидов). Используются они при смешанных инфекциях. К карбенициллину чувствительны также многие штаммы протея и синегнойной палочки.
Оксациллин, диклоксациллин, ампициллин и амоксициллин кислотоустойчивы, всасываются из желудочно-кишечного тракта, в крови связываются с белками плазмы, выводятся с мочой и желчью. Эти препараты можно использовать не только инъекционно, но и внутрь. Карбенициллин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, вводится инъекционно.
При сочетании натриевых солей ампициллина и оксациллина получили препарат ампиокс, имеющий широкий спектр действия за счет ампициллина и влияющий на пенициллинорезистентные формы грамположительных микроорганизмов за счет оксациллина. Устойчивость микроорганизмов развивается к нему медленно.
4-я генерация пенициллинов - уреидопенициллины (мезлоциллин, азлоциллин) слабее действуют на грамположительную, но очень мощно на грамотрицательную флору, неустойчивы к b-лактамазам.
Для воздействия на антибиотикорезистентные формы микробов создаются комплексные препараты пенициллинов с ингибиторами b- лактамаз (клавулановой кислотой и сульбактамом), имеющими в своем составе b-лактамное кольцо. Связывая b- лактамазу, они восстанавливают чувствительность микроорганизмов к пенициллинам.
На этой основе были получены амоксиклав и аугментин (сочетание амоксициллина и клавулановой кислоты) и (сультамициллин (уназин - сочетание ампициллина и сульбактама).
Цефалоспорины
К этой группе относятся природные антибиотики и многочисленные группы полусинтетических препаратов, полученных на основе 7-аминоцефалоспорановой кислоты, содержащей β-лактамное и дигидротиазиновое кольца.
Спектр действия у них более широкий, чем у природных пенициллинов. Они действуют на грамположительную и грамотрицательную флору, активны в отношении пенициллинорезистентных микроорганизмов, так как устойчивы ко многим β-лактамазам.
К цефалоспоринам 1 поколения более чувствительна грамположительная флора. Цефалотин, цефазолин (кефзол), цефалексин (кефлекс, цепорекс) применяются при генерализованных гнойных инфекциях, заболеваниях дыхательных и мочевыводящих путей.
Цефалоспорины II поколения (цефуроксим, цефамандол, цефаклор) действуют на грамположительные, грамотрицательные микроорганизмы и анаэробы. Применяются при инфекциях легких, кожи, соединительной ткани, при перитоните, сепсисе, менингите. Они проникают в костную ткань и синовиальную жидкость, что позволяет их использовать при лечении остеомиелитов и артритов.
Цефалоспорины III поколения (цефотаксим или клафоран, цефтриаксон, цефиксим, цефоперазон и др.) более активны в отношении грамотрицательной флоры (например, лизис гонококка они вызывают в разведении 1 : 2,5 миллиарда), действуют на синегнойную палочку, некоторые штаммы протея. Стабильны к цефалоспориназе. Применяются при тяжелых бронхолегочных и урогенитальных инфекциях, миокардите, менингите, сепсисе, заболеваниях суставов и кожи.
Цефалоспорины IV поколения (цефпиром или кейтен) обладают высокой активностью в отношение грамположительной и грамотрицательной флоры, к ним чувствительны многие штаммы протея, синегнойная палочка, псевдомонады.
Большинство цефалоспоринов плохо всасываются из желудочно- кишечного тракта и применяются инъекционно. Внутрь можно назначать цефалексин, цефаклор, цефиксим.
Цефалоспорины токсичнее пенициллинов, но аллергические реакции вызывают реже (2-4%). Иногда наблюдается перекрестная аллергия к пенициллинам и цефалоспоринам.
В процессе лечения цефалоспоринами может наблюдаться повышенная утомляемость, обратимая лейкопения, понижаться свертываемость крови (только III генерация). Они раздражают ткани. в связи с чем при инъекционном введении могут наблюдаться инфильтраты и флебиты, а при приеме внутрь - тошнота, рвота, боли в подложечной области, диарея, снижение массы тела. Возникновение стоматитов при использовании этой группы препаратов может быть обусловлено их раздражающими свойствами или аллергизирующей активностью. Цефалоспорины, как и другие химиопрепараты, являются причиной развития дисбактериоза и суперинфекции.
Макролиды (азолиды)
К макролидам 1 поколения относятся эритромицин и олеандомицин. Приобретенная устойчивость микроорганизмов к ним развивается быстро, что ограничивает широкое применение макролидов для монотерапии. Препараты кислотоустойчивы, что позволяет применять их внутрь. В настоящее время олеандомицин, уступающий по активности эритромицину. используется только в сочетании с тетрациклином (олететрин). Эритромицин может частично разрушаться в кислой среде желудка, поэтому его применяют натощак и выпускают в кислотоустойчивых капсулах или таблетках в оболочках. Максимальная концентрация препарата в крови создается через 1-3 ч, длительность действия - до 6 ч. Эритромицин хорошо проникает в ткани, плохо - в серозные полости. Выводится из организма в основном внепочечным путем (с фекалиями и желчью).
К макролидам II поколения относятся азитромицин (сумамед), мидекамицин (макропен), рокситромицин(рулид), обладающие более высокой активностью в отношении энтеробактерий, палочки инфлюенцы, псевдомонад, анаэробной флоры и улучшенными фармакокинетическими свойствами (более устойчивы к кислотному гидролизу, лучше всасываются в желудочно- кишечном тракте, действуют более длительно). Благодаря пролонгированному периоду полувыведения, рокситромицин применяют 2 раза в сутки, а азитромицин - 1 раз в сутки.
Макролиды используются при бронхолегочных инфекциях, скарлатине, дифтерии, тонзиллите, отите, при инфекциях, вызванных грамположительной флорой, устойчивой к b-лактамным антибиотикам.
Препараты этой группы обычно хорошо переносятся. Побочные эффекты затрагивают в основном желудочно- кишечный тракт (диспепсии, тошнота, рвота), иногда развиваются аллергические реакции, суперинфекция, нарушается функция печени (холестаз). Описаны случаи возникновения стоматитов при использовании макролидов внутрь и местно.
Линкозамиды
Линкомицин и клиндамицин действуют на грамположительные микроорганизмы, грамотрицательные кокки, спорообразующие бактерии, карины, клостридии и особенно анаэробы. Устойчивость к ним развивается медленно. Клиндамицин лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта, чем линкомицин, и превосходит последний по активности. Угнетая синтез белка в микробной клетке, они вызывают бактериостаз.
Эти препараты хорошо проникают в ткани, в том числе костную. Выводятся почками, с желчью и стенкой кишечника. Длительность действия линкомицина - 8-12 ч, а клиндамицина - 6-8 ч.
В соответствии с особенностями фармакокинетики линкомицин и клиндамицин являются препаратами выбора при лечении остеомиелитов, синуситов, их также используют для лечения анаэробных инфекций и при тяжелых заболеваниях, вызванных антибиотикорезистентной микрофлорой.
Побочные эффекты проявляются раздражающим действием на слизистые оболочки (возможны стоматиты, гингивиты, диспепсии, тошнота, рвота), эндотелий сосудов (флебиты, тромбофлебиты), иногда линкомицин и клиндамицин вызывают аллергические реакции, обратимое угнетение кроветворения. Выделяясь стенкой кишечника, они могут спровоцировать псевдомембранозный колит (высокая температура, боли в животе, водянистый стул, обезвоживание) - следствие дисбактериоза с доминированием "клостридии дефицилис".
Тетрациклины
К этой группе относятся продуцируемые микроорганизмами тетрациклин и окситетрациклин, а также полусинтетические - метациклин (рондомицин), доксициклин (вибрамицин). Природные тетрациклины в настоящее время используются нечасто.
Тетрациклины имеют широкий спектр противомикробного действия: грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, возбудители особо опасных инфекций (чума, холера, туляремия, бруцеллез и т.д.). бациллярной и амебной дизентерии, рнккетсии, спирохеты, некоторые простейшие, крупные вирусы.
Тетрациклины не разрушаются в желудочно-кишечном тракте, и большая их часть всасывается из желудка и тонкого кишечника в кровь, где связывается с белками плазмы крови, тетрациклин - на 20- 30%, полусинтетические (метациклин, доксициклин) - на 70-90%, что удлиняет период циркуляции последних в организме. Выводятся тетрациклины почками и кишечником. После однократного приема длительность антибактериального действия природных тетрациклинов 6-8 ч, полусинтетических - 12 и более. При тяжелых инфекциях препараты этой группы вводят инъекционно.
Тетрациклины хорошо проникают в ткани. Вместе с ионами кальция могут откладываться в костях, дентине и эмали зубов. Это особенно следует учитывать при назначении тетрациклинов детям и беременным женщинам. Тетрациклины легко проникают через плаценту и частично выделяются молочными железами, в результате. откладываясь в костях и зачатках зубов, они могут нарушать перинатальный остеогенез и формирование твердых тканей зуба. Применяют тетрациклины при бронхолегочных инфекциях различной этиологии, ангине, коклюше, дизентерии, сыпном и возвратном тифе, особо опасных инфекциях, заболеваниях кишечника, печени. желчного пузыря (выделяются с желчью), почек, гнойно-септических поражениях и т.д.
Использование тетрациклинов нередко приводит к осложнениям. Имея широкий спектр противомикробного действия, они вызывают гибель не только патогенной, но и сапрофитной флоры кишечника, в результате возможен дисбактериоз и суперинфекции, чаще всего вызываемые грибами Candida и стафилококками. Для профилактики кандидамикоза рекомендуется вместе с тетрациклинами назначать противогрибковые антибиотики - нистатин и леворин. витамины группы В и включать в диету кисломолочную продукцию. При длительном использовании тетрациклинов возрастает вероятность токсического влияния на печень и кровь. Применение этих препаратов в период обызвествления зубов может приводить к гипоплазии эмали (исчерченные желто-коричневыми полосами эмаль и дентин, предрасположенность зубов к кариесу). Поэтому нельзя назначать тетрациклины детям до 12 лет.
Левомицетин
По химической структуре является хлорсодержащим производным нитробензола, имеет широкий спектр противомикробного действия. К нему чувствительны грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, риккетсии, спирохеты, крупные вирусы, бактероиды, фузобактерии. Наиболее активен хлорамфеникол (левомицетин) в отношении бактерий тифа - паратифозной группы. Устойчивость к левомицетину развивается медленно.
При приеме внутрь хорошо всасывается, создавая максимальную концентрацию в крови через 2-3 ч. Проникает в клетки и действует на внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Терапевтический эффект сохраняется 6-8 ч. Выводится в основном почками. Применяется при заболеваниях, вызванных микрофлорой, устойчивой к другим антибиотикам (брюшной тиф, паратифы, менингит, сепсис и т.д.).
Левомицетин - один из наиболее токсичных антибиотиков. При превышении дозы он теряет избирательность действия на микроорганизмы и угнетает синтез белка в клетках макроорганизма. Нередко при использовании левомицетина развиваются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, аноректальный синдром), дисбактериоз, суперинфекция, аллергические проявления, реакция обострения, нарушения со стороны центральной нервной системы (психомоторное возбуждение).
Синтомицин является рацемической смесью изомеров левомицетина. По активности он уступает левомицетину и применяется только наружно в виде линимента. Его используют для лечения гнойничковых заболеваний кожи, ран, ожогов.
Аминогликозиды
Для этой группы антибиотиков, содержащих аминосахар, обязательной является гликозидная связь в структуре. Известно три поколения аминогликозидов.
К I поколению относятся стрептомицин, канамицин, мономицин и неомицин. Эти препараты имеют широкий спектр противомикробной активности. К ним чувствительны грамотрицательная, грамположительная флора, кислоустойчивые бактерии (в том числе микобактерия туберкулеза), возбудители чумы и туляремии. На анаэробную флору они не действуют.
II поколение - гентамицин, тобрамицин и сизомицин - отличается высокой активностью в отношении синегнойной палочки и протея и профилем побочных эффектов (менее вероятно поражение слухо-вестибулярного аппарата).
Полусинтетический антибиотик амикацин считают представителем Ш поколения. Он обладает меньшей токсичностью и способен действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивых к другим аминогликозидам (инактивируется лишь одним микробным ферментом).
Все представители этой группы обладают общим механизмом действия. Они влияют на один из ранних этапов синтеза белка - связываются с определенным участком рибосомальной мембраны и нарушают считывание генетического кода, в результате чего прекращается встраивание аминокислот в белки и наращивание пептидной цепи (бактериостаз). В более высоких концентрациях резко увеличивают проницаемость цитоплазматических мембран, давая бактерицидный эффект. Устойчивость к аминогликозидам развивается быстро, могут появляться даже зависимые (например, от стрептомицина) штаммы.
Аминогликозиды при введении внутрь практически не всасываются, а потому этот способ их назначения используется лишь при кишечных инфекциях, для лечения генерализованных инфекций они применяются только инъекционно. Максимальная концентрация в крови создается через 1 ч и сохраняется 6-8 ч и более. Выводятся аминогликозиды в основном почками.
Стрептомицин и канамицин назначают при туберкулезе и тяжелых заболеваниях легких (действуют на внеклеточно локализованные микроорганизмы), при гнойно-септических процессах. Неомицин и мономицин в связи с высокой токсичностью применяются только внутрь (при кишечных инфекциях) или наружно (неомицин в виде раствора или мази. при гнойно-воспалительных процессах кожи и слизистых оболочек). Препараты II и III поколения используются при заболеваниях легких, бронхов, мочевыводящих путей, при тяжелых гнойных инфекциях, хирургическом сепсисе.
Аминогликозиды - токсичные антибиотики. Их прием может сопровождаться реакцией обострения, ототоксическим, нефротоксическим, миорелаксантным действием, аллергическими проявлениями. Почечные осложнения чаще наблюдаются от препаратов II поколения, а ототоксические - I поколения.
