Тема: «Нанотехнологии в фармации»
Перспективы применения нанотехнологий в фармации
Наука вступила в нанотехнологии с 70-х годов прошлого века. И хотя нанотехнологии сейчас находятся в начальной стадии развития, поскольку основные открытия, предсказываемые в этой области, пока не сделаны. Тем не менее, проводимые исследования уже дают практические результаты. По оценкам ученых, различные нанотехнологии способны наиболее существенно повлиять на такие отрасли, как медицина и фармакология (лекарства и средства их адресной доставки внутри организма, диагностика, протезирование).
Следует отметить, что одной из главных задач, которые человечество решает на протяжении почти всей своей истории, – улучшение качества жизни.
Решающая роль здесь принадлежит медицине и фармации.
Поэтому, стратегической задачей современной фармакологии и фармации является интеграция знаний и лучших достижений в области нанотехнологий с целью поиска, анализа, разработки перспективных молекул для лечения наследственных, мультифакториальных и инфекционных заболеваний человека с учетом эпидемиологических данных о них, а также для разработки новых форм доставки молекул к месту их действия в организме человека [3].
На сегодняшний день многие производители лекарственных препаратов столкнулись с проблемой – создание новых химических субстанций, т. к. это является очень трудоемким и длительным процессом. Всем известны данные о количестве лекарственных препаратов, находящихся на мировом фармрынке – около 400 тыс., а вот количество субстанций на несколько порядком меньше.
Поэтому большинство промышленно-научных интересов развиваются в двух направлениях:
1. Создание новых химических субстанций.
2. Создание препаратов, обладающих новыми свойствами на основе давно и хорошо известных лекарственных веществ:
2.1. разработка систем доставки биологически активных веществ;
2.2. получение лекарственных веществ в наноразмерах.
2. Разработка систем доставки биологически активных веществ
Наносистемы или наночастицы, используемые для доставки терапевтических молекул – представляют собой один из видов терапевтических систем. С их помощью удается реализовать целенаправленный транспорт лекарственных веществ в орган-мишень или ткань-мишень. На рисунке 1 приведены наноструктуры, используемые как системы доставки лекарственных веществ.
Рис. 1. Наноструктуры, используемые, как системы доставки лекарств
А. Полимерные наночастицы.
В. Липосомы.
С. Твердые липидные наночастицы.
D. Наноэмульсии.
Е. Нанокапсулы.
F. Углеродные наноматериалы (нанотрубки).
G. Дендримеры.
I. Полимерные мицеллы.
Наноносители могут быть двух видов:
- наночастицы, представляющие монолитные, обычно сферические образования, содержащие лекарственное вещество по всей массе наночастицы или только на ее поверхности. Выделение лекарственного вещества из наночастицы происходит постепенно с контролируемой скоростью. К наночастицам относятся также нанокристаллы, состоящие только из лекарственного вещества, повергнутого измельчению до соответствующий размеров, что позволяет им растворяться со скоростью, превышающей скорость растворения частиц более крупных размеров;
- нанокапсулы представляют собой полые сферические контейнеры (с толщиной стенки 10-30 нм), содержащие жидкую среду, в которой растворено лекарственное вещество. Высвобождение лекарства из нанокапсулы происходит за счет диффузии лекарственного вещества через стенку или разрыва капсулы. Скорость высвобождения регулируется дизайном нанокапсулы и способом их получения[1].
Нанокристаллы по сравнению с другими наносистемами имеют следующие преимущества:
- высокая (~100 %) степень содержания лекарственного вещества;
- простая и предсказуемая подача лекарственного вещества (скорость высвобождения растворимого лекарственного вещества зависит от скорости растворения нанокристаллов);
- распределение лекарственного вещества в организме происходит как обычно;
- простой и эффективный способ производства [3].
В отличии от макрокапсул (например, желатиновых) и микрокапсул (размером 500-10 мкм) наноносители предназначены не столько для перорального введения, сколько для инъекционного введения, как внутривенного (транспорт к органам-мишеням либо длительная циркуляция в кровяном русле), так и внутримышечно (депо лекарственных веществ или постепенное поступление наноносителей либо выделяемых ими лекарственных веществ в кровоток). Например, подкожное введение инсулина в виде нанокапсул или наночастиц приводит к длительному гипогликемическому эффекту, который наблюдается в течении суток. Также используется пероральное, ингаляционное и интраокулярное введение наноносителей. Возможна также интра- и трансдермальная подача лекарственных веществ с помощью наноносителей. Широко применяются наноносители в косметике.
Известно, что традиционные лекарственные формы, применяемые в офтальмологии (глазные капли, глазные мази) «грешат» быстрым исчезновением из глазного яблока. В результате имеет место низкая биодоступность (1-3 %). Это приводит к необходимости частого применения лекарств, что мало способствует повышению эффективности. Использование технологии контролируемого высвобождения лекарственных веществ в новых лекарственных формах, подающих лекарственное вещество на глазное яблоко с заданной скоростью, позволяет увеличить биодоступность, уменьшить частоту введения препаратов (например, глазные полимерные биодеструктирующие пленки и глазные терапевтические системы типа «Окусерт»).
Среди глазных лекарственных веществ, используемых в наноносителях, наиболее распростанены пилокпарпин, бетаметазон, производные кортизона и бетаксалол. Для офтальмологических целей могут применяться не только наноносители, но и микрочастицы и микрокапсулы размером до 30 мкм из сшитого желатина, производных целлюлозы, декстрана и т.д., а также липидные микросферы [1].
Необходимо отметить, что системы доставки активных веществ сегодня связаны с рисками, то есть побочными эффектами. Большинство наносистем доставки лекарств содержат значительное количество структурообразователя, который далеко не всегда характеризуется фармакологической индифферентностью и хорошей биосовместимостью. До сих пор не решены проблемы безопасности, связанные с наличием таких вспомогательных веществ, как полимеры, которые, как известно, захватываются клетками ретикулоэндотелиальной системы, или поверхностно-активные вещества, способные негативно влиять на биологические мембраны. В результате из-за сложности и длительности процессов метаболизма наноносители накапливаются в органах — печени и селезенке; в местах введения образуются капсулы и гранулемы; под влиянием наноносителей может происходить гемолиз клеток, нежелательное структурирование окружающей среды.
Поэтому наиболее безопасны фосфолипидные частицы, липосомы и наносомы, поскольку фосфолипиды не только биосовместимы, но и необходимы для нормального функционирования клеток организма [3]. Очевидно, поэтому именно эти средства доставки лекарств получили сегодня не только научное, но и практическое значение.
Поэтому, многие фармацевтические компании, которые занимаются разработкой нанолекарств связали свои дальнейшие разработки в этом направлении только с биологически расщепляемым наноносителем.
Однако, около 90 % выпускаемых лекарственных препаратов представляют собой кристаллические вещества, большинство которых плохо растворяются в воде и других растворителях. Следствием плохой растворимости лекарств являются их малая биоактивность и степень усвоения (всасывания) организмом, что существенно снижает их терапевтическое действие.
Радикальным решением проблемы является измельчение лекарственных веществ до наноразмеров и приготовление таких лекарств в виде наносуспензий и наноэмульсий [4].
3. Получение лекарственных веществ в наноразмерах
При измельчении относительно грубых частиц лекарственного вещества до микрометрового размера (со средним диаметром в диапазоне приблизительно 2-5 мкм) приводит к увеличению поверхностной площади в 10 раз. А при уменьшении 80 размера частицы лекарственного вещества до 500 нм площадь увеличивается в 100раз, что приводит к увеличению растворимости.
Дисперсность является важнейшей характеристикой лекарственных наносуспензий, особенно в случае их применения для внутривенной инъекции: с уменьшением размеров частиц не только увеличивается эффективность их усвоения организмом, но также снижается опасность возникновения тромбов в результате закупорки частицами кровеносных сосудов. Однако при этом следует заметить, что утверждения типа «чем меньше частицы лекарства, тем лучше продукт» в общем случае являются неправомерными. Существует ряд специфических требований, предъявляемых к свойствам лекарственных наносуспензий, размеры частиц которых должны быть специально подобраны с учетом достигаемой терапевтической цели. Так, в случае, когда требуется очень быстрое всасывание, предпочтительным является размер около 100-200 нм. Если желательно более длительное растворение, средний диаметр частиц должен лежать в более высокой нанометровой области, например, 800-1000 нм.
Наносуспензии, наноэмульсии и наноаэрозоли представляют собой нанодисперсные системы, различающиеся агрегатным состоянием образующих их дисперсных фаз и дисперсионных сред.
Механическое измельчение больших частиц лекарственного вещества до наноразмеров проводят с помощью размалывания (шаровые мельницы струйные мельницы) и гомогенизации (гомогенизаторы высокого давления) [4].
Одной из наиболее перспективных технологий получения лекарственных наносуспензий является технология сверхкритических жидкостей. На рисунке 2 показана установка для получения наночастиц по технологии суперкритических жидкостей.
Рис. 2. Установка для получения наночастиц по технологии сверхкритических жидкостей
1 – лекарственный раствор,
2 – помпа,
3 – кристаллизационная камера,
4 – регулятор давления,
5 – сверхкритический жидкий СО2,
6 – СО2
Жидкий диоксид углерода подается под давлением с определенной скоростью в кристаллизационную камеру при постоянной температуре. Раствор лекарственных веществ перемешивается и диспергируется вместе с диоксидом углерода. Образовавшиеся в результате кристаллизации раствора наночастицы осаждаются в сосуде [5].
Для получения лекарственных наносуспензий также перспективно использовать технологии, основанные на ультразвуковом диспергировании кристаллических микроразмерных частиц до наноразмерных. Ультразвуковое дипергирование частиц происходит по двум основным механизмам: в результате кавитационного разрушения – под действием ударных микроволн и микропотоков, возникающих при захлопывании кавитационных пузырьков, и в результате гидроабразивного разрушения – при соударениях частиц, движимых микропотоками и акустическими течениями [2].
Наноэмульсии могут быть получены двумя различными путями:
- конденсационным – формированием капелек требуемого размера из центров каплеообразования;
- диспергационным – дроблением сравнительно крупных капелек до наноразмерных [6].
Среди конденсационных методов, позволяющих получать наноэмульсии с размерами капелек менее 1 мкм, наиболее эффективен метод конденсации из паров, когда пар одной жидкости (дисперсная фаза) инжектируется в объем другой жидкости (дисперсионная среда). Особенно перспективным является вариант этого метода, основанный на использовании наноаэрозолей. При этом в пересыщенный пар вводят наночастицы размерами около 10 нм, которые играют роль центров каплеообразования. В результате образуется нанодисперсный туман, при пропускании которого через дисперсионную среду получают наноэмульсию.
Среди диспергационных методов заслуживает внимания электрический метод диспергирования, в котором капли жидкости дробятся до размеров 1 мкм и менее в электрическом поле высокого напряжения [3, 6].
Липидные наноэмульсии представляют собой разновидность жировых эмульсий для подачи лекарственных веществ.
Применение липидных наноэмульсий позволяет:
- пролонгировать действие лекарственного вещества;
- увеличить эффективность лекарственного вещества;
- снизить побочные эффекты;
- уменьшить реакции в месте введения (боль, воспаление);
- применять небольшие дозы и внутривенное введение;
- перевести в раствор нерастворимые липофильные лекарственные
вещества.
Липидные наноэмульсии используют для нитроглицерина, таксола, диазепама, амфотерицина В и других лекарственных веществ [7].
Таким образом, применение нанотехнологий в практической фармации позволит не только создавать новые высокоэффективные препараты, а и усовершенствовать уже давно применяемые в медицине лекарственные средства. На ближайшие десятилетия прогнозы развития фармацевтической нанотехнологии очень оптимистичны.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Арчаков А.И. Нанобиотехнологии в медицине: нанодиагностика и нанолекарства. // Биомедицинская химия. – 2019. – Том 5, вып. 1. – С. 7-25.
2.Васильев А.Е. Наноносители лекарственных веществ / Новая аптека. – 2009. –С. 2-6.
3. Горобец С.В., Горобец О.Ю. Перспективы развития нанобиотехнологии. // Химия, физика и технология поверхности. – 2017. – Вып. 13. – С. 265-272.
4. Миргазизов М.З., Колобов Ю.Р., Миргазизов Р.М., Иванов М.Б., Голосов Е.В., Хафизов Р.Г., Миргазизов А.М. Перспективы создания новых имплантационных материалов и дентальных имплантатов на основе нанотехнологий //Российский вестник дентальной имплантологии. - 2010. - Т. 1.- №21. - С. 96-100.
5. Сыч В.Ф., Дрождина Е.П., Санжапова А.Ф. Введение в нанобиологию и нанобиотехнологии: учебное пособие для учащихся 10-11 классов средних общеобразовательных учреждений. – СПб: Образовательный центр «Участие», Образовательные проекты, 2012. – 256 с.
6. Тихоновский М.А., Шепелев А.Г., Пантеенко Л.В. Наноматериалы: анализ тенденций развития на основе данных об информационных потоках / Вопросы атомной науки и техники. – 2003. – № 13. – С. 103-110.
7. Колесник В.А., Брачкова Д.С. Достижения нанотехнологий в фармакологии // Международный студенческий научный вестник. – 2014. – № 2.
